膠東在線7月29日訊（記者 秦秀鵬）出生缺陷是我國乃至全球所面臨的嚴峻挑戰，與環境、遺傳因素密切相關，其中遺傳因素又包括染色體異常與基因突變。罕見遺傳病作為出生缺陷的重要組成部分，80%~85%具有遺傳基礎，且絕大多數由基因突變導致。

　　若要從根本上減少并防止罕見病的發生，必須進一步完善孕前遺傳學咨詢、產前檢查與疾病篩查體系，從源頭進行阻斷。輔助生殖技術與遺傳學診斷技術的飛速發展，為我們帶來了胚胎植入前遺傳學檢測技術（preimplantation genetic testing，PGT），在阻斷罕見病等出生缺陷的遺傳中發揮著至關重要的作用。

　　出生缺陷

　　出生缺陷指嬰兒出生前發生的身體結構、功能或代謝異常，包括先天性心臟病、先天性聽力障礙、唐氏綜合征、地中海貧血等多種疾病。與環境、遺傳因素密切相關，其中遺傳因素又包括染色體異常與基因突變。

　　據統計，“十三五”期間，我國嚴重出生缺陷發生率從2010年的 17.47/10000下降至2020年的 10.40/10000。即使如此，仍有部分病種不完全處于掌控范圍之內。在嚴重出生缺陷中，超過30%的疾病是遺傳因素所致。

　　罕見遺傳病

　　罕見遺傳病作為出生缺陷的重要組成部分，80%~85%具有遺傳基礎，且絕大多數由基因突變導致。

　　根據世界衛生組織（WHO）的定義，罕見病為患病人數占總人口的0.65‰~1‰的疾病或病變。目前全球已知約6000～8000種，50%在出生或兒童期即發病，僅有少于6%的罕見病具備有效治療方法，患者生存及生活質量嚴重受損。

　　因人口基數龐大，中國目前預計約有2000萬罕見病患者，所以罕見病在我國并不“罕見”。

　　出生缺陷三級預防措施

　　世界衛生組織(WHO)提出：出生缺陷三級預防措施

　　一級預防：孕前篩查。防止出生缺陷的發生，攜帶者篩查。

　　二級預防：產前檢測。減少嚴重出生缺陷兒的出生。

　　三級預防：新生兒篩查。新生兒出生后及時診斷治療。

　　胚胎植入前遺傳學檢測技術（PGT）

　　胚胎植入前遺傳學檢測（Preimplantation genetic testing），利用分子生物學技術在胚胎植入前對卵母細胞（極體）/胚胎（卵裂期、囊胚期）/游離DNA進行染色體數目結構及單基因遺傳病檢測，從而選擇正常/無異常的胚胎植入到宮腔內，最終減少出生缺陷的發生，也就是所謂的“第三代試管嬰兒”。

　　胚胎植入前遺傳學檢測技術（PGT）在阻斷罕見病等出生缺陷的遺傳中發揮著至關重要的作用。

　　PGT的意義

　　1.保證胚胎質量：PGT技術可以排除染色體異常以及不健康胚胎，移植正常優質胚胎。

　　2.提高妊娠成功率：PGT技術能夠篩選出整倍體的胚胎，從而降低植入失敗，異常妊娠和流產的風險；

　　3.阻斷遺傳性疾病的傳播：PGT技術能讓攜帶有單基因遺傳疾病的夫婦生育表型無遺傳缺陷的子代；

　　4.成本經濟效益較高：能縮短夫妻實現健康懷孕所需的時間；減輕多輪體外受精治療周期帶來的情感、經濟和心理負擔。

　　PGT的適應癥

　　（1）PGT的適應癥——PGT-A

　　PGT-A：在體外受精胚胎植入著床之前，對早期胚胎進行染色體異常（主要指染色體數目異常，包括4M以上的微缺失/微重復，>30%嵌合等）的檢測，從而挑選正常的胚胎植入子宮，以期獲得正常的妊娠，生育染色體正常的健康寶寶。

　　PGT-A適應證：

　　高齡（≥38歲）

　　不明原因反復自然流產（ ≥2次）

　　不明原因反復種植失敗（ 移植≥3次失敗，或移植高評分卵裂期胚胎4～6個/囊胚數≥ 3個均失敗）

　　嚴重畸精子癥

　　（2）PGT的適應癥——PGT-M

　　具有生育遺傳病子代高風險夫婦

　　如：夫婦雙方/一方為遺傳病患者或為攜帶者，夫婦生育過或流產過遺傳病患兒，夫婦雙方/一方有家族遺傳病史等，且家族中的致病基因突變診斷明確或致病基因連鎖標記診斷明確

　　雙方或一方攜帶有嚴重疾病的遺傳易感基因的致病突變的夫婦

　　如：遺傳性乳腺癌BRCA1, BRCA2致病突變

　　曾生育過需要進行骨髓移植治療的嚴重血液系統疾病患兒的夫婦

　　通過PGT-M選擇生育一個和先前患兒HLA配型相同的同胞，通過從新生兒臍帶血中采集造血干細胞進行移植，救治患病同胞，如：重型β-地貧的HLA配型

　　（3）PGT的適應癥——PGT-SR

　　PGT-SR是指在已知父母一方或雙方為某種染色體病患者的情況下（如：染色體平衡易位，羅氏易位，倒位等），由于其生育風險高，在IVF胚胎植入前，對其進行染色體結構和數目異常檢測，以求能夠選擇生育風險低的胚胎植入，提高妊娠率，降低流產率。

　　主要適應證包括：

　　夫婦任一方或雙方攜帶染色體結構異常，包括相互易位、羅氏易位、倒位、復雜易位、致病性微缺失或微重復等。

　　“高風險”染色體數目異常：如，克氏綜合癥，特納綜合征等。

　　PGT活檢方式

　　1.極體活檢——極體含有和卵細胞相對應的遺傳物質，可以反映母方的遺傳性狀，但具有無法檢測父源遺傳信息和受精后發生的異常，易失敗等缺點。

　　2.卵裂球細胞活檢——雖然可以反映父母雙方的遺傳性狀，但卵裂期胚胎嵌合發生率高，進行PGT-A檢測會導致誤診率高。此外，有研究表明卵裂期活檢影響囊胚形成率，可能減緩胚胎發育速度，降低著床率、妊娠率。

　　3.囊胚期滋養層細胞活檢——目前最常見的活檢手段，取材量較充足，檢測結果更可靠，對發育成胎兒部分的內胚層細胞團（ICM）無損害，更加安全。

　　4.游離DNA——游離DNA取材技術體系的有效性和穩定性仍在探索和完善當中，目前并沒有成為常規的技術。

　　PGT檢測技術

　　1.熒光原位雜交(FISH)技術，該技術目前已很少在臨床上應用。

　　2.染色體微陣列分析(CMA)技術：比較基因組雜交微陣列(aCGH)和單核苷酸多態性芯片(SNP-array)。CMA都是基于探針排成微陣列芯片、可對染色體重復或缺失做出判斷。CMA技術適用于PGT-A和PGT-SR，但CMA技術的芯片成本較高，限制了其廣泛應用。

　　3.二代測序技術(NGS)：基于PCR和基因芯片發展而來的DNA測序技術。相比于CMA，NGS具有通量高、成本相對較低、可發現未知的染色體或者基因變異、分析更為靈活等優點，已逐步取代CMA，廣泛應用于PGT-A、PGT-SR和PGT-M。

　　4.全基因組擴增(WGA)技術：簡并寡核苷酸引物PCR(DOP-PCR)、多重鏈置換擴增(MDA)、多次退火環狀循環擴增(MLBAC)。

　　5.第三代測序技術

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