膠東在線7月29日訊(記者 秦秀鵬)出生缺陷是我國乃至全球所面臨的嚴峻挑戰,與環境、遺傳因素密切相關,其中遺傳因素又包括染色體異常與基因突變。罕見遺傳病作為出生缺陷的重要組成部分,80%~85%具有遺傳基礎,且絕大多數由基因突變導致。
若要從根本上減少并防止罕見病的發生,必須進一步完善孕前遺傳學咨詢、產前檢查與疾病篩查體系,從源頭進行阻斷。輔助生殖技術與遺傳學診斷技術的飛速發展,為我們帶來了胚胎植入前遺傳學檢測技術(preimplantation genetic testing,PGT),在阻斷罕見病等出生缺陷的遺傳中發揮著至關重要的作用。
出生缺陷
出生缺陷指嬰兒出生前發生的身體結構、功能或代謝異常,包括先天性心臟病、先天性聽力障礙、唐氏綜合征、地中海貧血等多種疾病。與環境、遺傳因素密切相關,其中遺傳因素又包括染色體異常與基因突變。
據統計,“十三五”期間,我國嚴重出生缺陷發生率從2010年的 17.47/10000下降至2020年的 10.40/10000。即使如此,仍有部分病種不完全處于掌控范圍之內。在嚴重出生缺陷中,超過30%的疾病是遺傳因素所致。
罕見遺傳病
罕見遺傳病作為出生缺陷的重要組成部分,80%~85%具有遺傳基礎,且絕大多數由基因突變導致。
根據世界衛生組織(WHO)的定義,罕見病為患病人數占總人口的0.65‰~1‰的疾病或病變。目前全球已知約6000~8000種,50%在出生或兒童期即發病,僅有少于6%的罕見病具備有效治療方法,患者生存及生活質量嚴重受損。
因人口基數龐大,中國目前預計約有2000萬罕見病患者,所以罕見病在我國并不“罕見”。
出生缺陷三級預防措施
世界衛生組織(WHO)提出:出生缺陷三級預防措施
一級預防:孕前篩查。防止出生缺陷的發生,攜帶者篩查。
二級預防:產前檢測。減少嚴重出生缺陷兒的出生。
三級預防:新生兒篩查。新生兒出生后及時診斷治療。
胚胎植入前遺傳學檢測技術(PGT)
胚胎植入前遺傳學檢測(Preimplantation genetic testing),利用分子生物學技術在胚胎植入前對卵母細胞(極體)/胚胎(卵裂期、囊胚期)/游離DNA進行染色體數目結構及單基因遺傳病檢測,從而選擇正常/無異常的胚胎植入到宮腔內,最終減少出生缺陷的發生,也就是所謂的“第三代試管嬰兒”。
胚胎植入前遺傳學檢測技術(PGT)在阻斷罕見病等出生缺陷的遺傳中發揮著至關重要的作用。
PGT的意義
1.保證胚胎質量:PGT技術可以排除染色體異常以及不健康胚胎,移植正常優質胚胎。
2.提高妊娠成功率:PGT技術能夠篩選出整倍體的胚胎,從而降低植入失敗,異常妊娠和流產的風險;
3.阻斷遺傳性疾病的傳播:PGT技術能讓攜帶有單基因遺傳疾病的夫婦生育表型無遺傳缺陷的子代;
4.成本經濟效益較高:能縮短夫妻實現健康懷孕所需的時間;減輕多輪體外受精治療周期帶來的情感、經濟和心理負擔。
PGT的適應癥
(1)PGT的適應癥——PGT-A
PGT-A:在體外受精胚胎植入著床之前,對早期胚胎進行染色體異常(主要指染色體數目異常,包括4M以上的微缺失/微重復,>30%嵌合等)的檢測,從而挑選正常的胚胎植入子宮,以期獲得正常的妊娠,生育染色體正常的健康寶寶。
PGT-A適應證:
高齡(≥38歲)
不明原因反復自然流產( ≥2次)
不明原因反復種植失敗( 移植≥3次失敗,或移植高評分卵裂期胚胎4~6個/囊胚數≥ 3個均失敗)
嚴重畸精子癥
(2)PGT的適應癥——PGT-M
具有生育遺傳病子代高風險夫婦
如:夫婦雙方/一方為遺傳病患者或為攜帶者,夫婦生育過或流產過遺傳病患兒,夫婦雙方/一方有家族遺傳病史等,且家族中的致病基因突變診斷明確或致病基因連鎖標記診斷明確
雙方或一方攜帶有嚴重疾病的遺傳易感基因的致病突變的夫婦
如:遺傳性乳腺癌BRCA1, BRCA2致病突變
曾生育過需要進行骨髓移植治療的嚴重血液系統疾病患兒的夫婦
通過PGT-M選擇生育一個和先前患兒HLA配型相同的同胞,通過從新生兒臍帶血中采集造血干細胞進行移植,救治患病同胞,如:重型β-地貧的HLA配型
(3)PGT的適應癥——PGT-SR
PGT-SR是指在已知父母一方或雙方為某種染色體病患者的情況下(如:染色體平衡易位,羅氏易位,倒位等),由于其生育風險高,在IVF胚胎植入前,對其進行染色體結構和數目異常檢測,以求能夠選擇生育風險低的胚胎植入,提高妊娠率,降低流產率。
主要適應證包括:
夫婦任一方或雙方攜帶染色體結構異常,包括相互易位、羅氏易位、倒位、復雜易位、致病性微缺失或微重復等。
“高風險”染色體數目異常:如,克氏綜合癥,特納綜合征等。
PGT活檢方式
1.極體活檢——極體含有和卵細胞相對應的遺傳物質,可以反映母方的遺傳性狀,但具有無法檢測父源遺傳信息和受精后發生的異常,易失敗等缺點。
2.卵裂球細胞活檢——雖然可以反映父母雙方的遺傳性狀,但卵裂期胚胎嵌合發生率高,進行PGT-A檢測會導致誤診率高。此外,有研究表明卵裂期活檢影響囊胚形成率,可能減緩胚胎發育速度,降低著床率、妊娠率。
3.囊胚期滋養層細胞活檢——目前最常見的活檢手段,取材量較充足,檢測結果更可靠,對發育成胎兒部分的內胚層細胞團(ICM)無損害,更加安全。
4.游離DNA——游離DNA取材技術體系的有效性和穩定性仍在探索和完善當中,目前并沒有成為常規的技術。
PGT檢測技術
1.熒光原位雜交(FISH)技術,該技術目前已很少在臨床上應用。
2.染色體微陣列分析(CMA)技術:比較基因組雜交微陣列(aCGH)和單核苷酸多態性芯片(SNP-array)。CMA都是基于探針排成微陣列芯片、可對染色體重復或缺失做出判斷。CMA技術適用于PGT-A和PGT-SR,但CMA技術的芯片成本較高,限制了其廣泛應用。
3.二代測序技術(NGS):基于PCR和基因芯片發展而來的DNA測序技術。相比于CMA,NGS具有通量高、成本相對較低、可發現未知的染色體或者基因變異、分析更為靈活等優點,已逐步取代CMA,廣泛應用于PGT-A、PGT-SR和PGT-M。
4.全基因組擴增(WGA)技術:簡并寡核苷酸引物PCR(DOP-PCR)、多重鏈置換擴增(MDA)、多次退火環狀循環擴增(MLBAC)。
5.第三代測序技術
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